· “通过我们的举措，我们希望提出一种新的、经济可持续的模式，用于生产对私营企业来说不具有盈利性的孤儿药。作为一家非营利基金会，我们的‘投资者’是支持医学研究的慈善家，我们不通过分红，而通过罕见病患者的治疗来回报他们。”
近日，意大利非营利组织Telethon基金会宣布，将接手被药企宣布退市的孤儿药（用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）——Strimvelis，继续对其进行生产和销售，这是非营利组织首次被授权销售药物。
Strimvelis是世界首个被批准用于儿童缺陷基因修复的疗法，适用于严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患者。
ADA-SCID是一种罕见病，由负责产生腺苷脱氨酶（ADA）的基因发生缺失性突变引起，这种酶与免疫系统的正常发育密切相关，因此患有该病的患者出生后不久就会出现严重的免疫缺陷症状，很容易受到任何感染，被迫生活在无菌环境中，是 “泡泡男孩”疾病的一种。据美国国立卫生研究院（NIH）估计，ADA-SCID在新生儿中的发病率约在二十万分之一到一百万分之一之间。
事实上，Strimvelis就是由Telethon基金会下设的研究所——San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（SR-TIGET）研发的。
“Strimvelis回家了。”意大利圣拉斐尔医院（IRCCS Ospedale San Raffaele）儿科免疫血液科主任、SR-TIGET副主任Alessandro Aiuti说。这一疗法正是由他和团队从2000年起进行研发的。
ADA-SCID的传统疗法有两种，一种是从兼容或部分兼容的供体那里进行造血干细胞移植，然而只有不到20%的患者能够匹配到合适的供体；另一种则是酶替代，患者需要每周注射一次腺苷脱氨酶，以暂时缓解症状，然而这种疗法非常昂贵，一名患者在十年内的费用约为425 万美元。
2010年，Aiuti 和他的团队研制出一种用于治愈ADA-SCID的体外基因疗法，首先从患者自身提取造血干细胞，然后将这些细胞暴露在病毒载体下，这些病毒载体会为细胞提供正常的腺苷脱氨酶基因拷贝，最后将修复后的造血干细胞再次输回患者体内，患者就可以自己制造腺苷脱氨酶基因，修复他们的免疫系统。通过这种疗法，患者只需治疗一次就可以永久治愈这种疾病。
走向市场的波折之路
2010年，Telethon基金会将此基因疗法授权给英国制药公司葛兰素史克（GSK），随后GSK与意大利生物技术公司MolMed S.p.A.合作将这一基因疗法商业化并命名为Strimvelis。这是业界的常见做法，研究所进行产品开发，再将其授权给医药公司，由医药公司对此前仅适用于临床试验的制造工艺进行优化和标准化，使其转变为稳健且适合商业供应的药物和疗法。
2016年5月，欧洲药品管理局（EMA）批准了Strimvelis的上市，授权的商业许可证持有者是GSK，与此同时，GSK与Telethon基金会达成一项生产和分销该疗法的协议。当时，Strimvelis被誉为“基因治疗走向市场的又一里程碑”。 GSK专业特许经营、罕见疾病和现有产品组合沟通主管Fiona McMillan表示：“Strimvelis将带来一个全新的平台，或许还将适用于其他潜在的罕见病适应症，这将在未来给我们带来更大的商业机会。”
但是，随着Strimvelis上市，该疗法的售价引起巨大争议。GSK将Strimvelis定价为59.4万欧元，使其成为世界上最昂贵的疗法之一。对此，GSK表示，该疗法的定价大大低于世界上第一个基因疗法——Glybera 100 万美元以上的价格。同时，GSK接受分期付款，若患者在接受治疗后健康状况恶化或仍需接受其他治疗，将会退还部分费用。
Strimvelis高昂的价格被欧洲监管机构接受了，2018年1月，该疗法再次以59.4万英镑的价格被英国国家健康与临床优选研究所（NICE）批准，但是GSK无法从中盈利。据GSK估计，欧洲每年大约有14起病例，然而在Strimvelis上市的十个月后，该疗法才终于售出了第一次。对于营利性制药商来说，这不是一个理想的结果。
2018年4月，GSK将Strimvelis的商业许可证转让给英国制药公司Orchard Therapeutics，这是一家专门开发罕见病基因疗法的公司。对此，GSK发言人Mary Anne Rhyne表示：“GSK在这一领域投入了大量资金，但我们相信，还有其他人能更好地确保这些药物对患者的商业可用性。GSK不会退出细胞和基因治疗的研发，而是将专注于肿瘤和更常见的适应症。”截至GSK转让Strimvelis，这一疗法共售出5次。
然而Strimvelis 在Orchard Therapeutics 也未能持续销售。2022年3月，Orchard Therapeutics宣布退出原发性免疫缺陷药物的开发和生产领域，包括Strimvelis和另一种尚未注册的用于治疗湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich Syndrome，一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷病）的药物。在Orchard Therapeutics宣布将Strimvelis撤出市场前，该疗法共售出16次。
2023年5月，Telethon基金会要求EMA将该疗法的许可证转移到自己名下，以免需要Strimvelis的患者出现无药可用的情况。2023年7月，EMA在评估了Telethon基金会投入的资源、管理生产分销所需的设施和专业人员后，批准了这一转让。
2023年9月12日，Telethon基金会和Orchard Therapeutics就Strimvelis完成对接。
难以突破的困局
“通过我们的举措，我们希望提出一种新的、经济可持续的模式，用于生产对私营企业来说不具有盈利性的孤儿药。” Telethon基金会总经理Francesca Pasinelli说：“作为一家非营利基金会，我们的‘投资者’是支持医学研究的慈善家，我们不通过分红，而通过罕见病患者的治疗来回报他们。对我们来说，即便Strimvelis产生的收入较少，它的生产和分销在经济上也是可持续的。” 下一步，Telethon基金会将在EMA注册由Orchard Therapeutics停产的Wiskott-Aldrich综合症药物，并管理其生产和分销。
然而，这一模式很可能难以被效仿。伦敦独立研究慈善机构卫生经济办公室（Office of Health Economics）副主任Grace Hampson表示，几乎没有非营利组织拥有药物研发核心技术。美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品评价与研究中心（CBER）主任彼得·马克斯（Peter Marks）则指出了另一难题，很少有慈善机构有足够的财力支持基因疗法。他在美国再生医学联盟（The Alliance for Regenerative Medicine）的一次会议上表示： “我们找不到足够多的慈善团体来为目前数百种治疗不同疾病的基因疗法买单。我们必须找到一种商业上可行的方法，这样行业才能找到前进的道路。”
Peter Marks指出，基因疗法的商业可行性意味着每年要进行100-200次治疗。然而，由于患者数量少，对于严重联合免疫缺陷病（SCID）或肾上腺脑白质营养不良（ALD，一种严重侵害患者大脑、肾上腺、睾丸等器官的遗传学疾病）等罕见病而言，可能很难突破这一门槛。
美国慈善倡导组织天使生命基金会（Angels for Life Foundation ，SCID）主任Barbara Ballard在接受《自然》（nature）杂志采访时说：“难道我们要告诉别人，‘我们有技术，但我们不会救你的孩子，因为我们不能从你身上赚到钱’?”
事实上，不止Strimvelis一款基因疗法被撤出市场或被开发商返还给最初的学术研究人员。早在2017年10月，世界上第一款基因疗法Glybera就因销量有限而宣告撤出市场。该疗法的研发公司——荷兰制药公司uniQure首席执行官Matt Kapusta在一份声明中表示：“Glybera 的使用极其有限，我们预计未来几年患者需求不会大幅增加。此外，Glybera的批准带来高昂的维护成本，通过撤回Glybera，我们预计每年可节省200万美元。”
2021年4月，美国生物技术公司Bluebird bio决定撤回一款治疗重型 β 地中海贫血的基因疗法Zynteglo，原因是未能与德国卫生当局就180 万美元的治疗价格达成协议。2021年10月，Bluebird bio宣布撤出欧洲市场，同年7月，该公司治疗肾上腺脑白质营养不良的基因疗法Skysona刚刚被EMA批准。
在中国市场，孤儿药同样面临这样的困境，美国拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical）用于治疗黏多糖贮积症（MPS，一种导致生长发育迟缓、瘫痪甚至死亡的罕见病）ⅣA型的药物“唯铭赞”将在2024年5月退出中国市场，患者再次面临无药可用的局面。（详见澎湃科技报道：《特稿｜当罕见病患者失去唯一的药》）
参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03109-z
2. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230717159799/dec_159799_en.pdf
3. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-signs-strategic-agreement-to-transfer-rare-disease-gene-therapy-portfolio-to-orchard-therapeutics/
4. https://www.fiercepharma.com/pharma/u-k-cost-watchdogs-endorse-gsk-s-gene-therapy-strimvelis-at-714-000
5. https://insights.bio/immuno-oncology-insights/journal/article/485/strimvelis-learnings-from-a-cell-and-gene-therapy-forerunner
6. https://www.reuters.com/article/us-gsk-results-rare-diseases-idUSKBN1AB2EE
7. https://www.biopharmadive.com/news/marks-fda-gene-therapy-commercial-viability-ultra-rare/634041/
8. https://www.biopharmadive.com/news/orchard-layoffs-restructuring-gene-therapy/621261/
9. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-withdraw-gene-therapy-europe-skysona/608666/
10. https://www.univadis.it/viewarticle/la-fondazione-telethon-produrr%C3%A0-e-distribuir%C3%A0-il-2023a1000lsb
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